功能性神經障礙（轉換障礙）(FND)是一種神經精神疾病，個體表現(xiàn)出與其他神經疾病相矛盾的的感覺運動癥狀。早期生活虐待（ELM）是FND的一個危險因素，但很少有研究調查這一人群的腦網絡與創(chuàng)傷的關系。在這項神經成像-基因表達研究中，我們基于兩種圖論方法和30例運動性FND患者，研究ELM亞型對其靜息狀態(tài)功能連接的影響。21名有抑郁、焦慮和ELM得分的患者被用作精神病對照。此后，我們將FND創(chuàng)傷內表型與Allen人腦圖譜（AHBA）測量的轉錄基因表達的腦區(qū)差異相比較。在FND患者中，我們發(fā)現(xiàn)：早年身體虐待的嚴重程度和身體忽略與皮質邊緣加權度的功能連接度相關。身體虐待影響的腦連接特征在邊緣系統(tǒng)（杏仁核-海馬）、邊緣旁（扣帶回-島葉和腹內側前額）和認知控制系統(tǒng)（腹外側前額），以及感覺運動和視覺皮層。這些結果調整了抑郁/焦慮、PTSD和運動表型的效應。在FND中，身體虐待還與杏仁核和腦島到運動皮質的耦合有關。在探索性分析中，身體虐待相關連接圖與AHBA空間表達的3個基因塊重疊：i）邊緣/邊緣旁區(qū)域的神經元形態(tài)發(fā)生和突觸傳遞基因；ii）左側偏側化結構中的運動行為和神經發(fā)生（neuronal generation）基因；以及iii）右側偏側化結構中的神經系統(tǒng)發(fā)育和細胞運動基因。這些與兒童期身體虐待負擔的個體差異相關的特定回路結構特征有助于我們更好地理解FND的病理生理學。本研究發(fā)表在Molecular Psychiatry雜志。(可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費文獻下載服務，如需要也可添加此微信號入群，原文也會在群里發(fā)布)。
介紹
功能性神經障礙（轉換障礙）（FND）是精神病學和神經病學交叉的一種常見的致殘性疾病，個體表現(xiàn)出與其他神經疾病相矛盾的感覺運動癥狀。Briquet, Charcot, Freud, Janet和其他著名的臨床醫(yī)生研究FND，即當時所知的癔癥，這個疾病直到最近才不被忽視。不良生活事件在FND的早期病因學理論中起著核心作用，并且很多證據表明該人群的早年虐待（ELM）的發(fā)生率高。在早期概念化過程中，FND還與彈震癥（shellshock）和戰(zhàn)爭神經癥密切相關。雖然FND的DSM-5標準中不再需要先前的應激源，但現(xiàn)代概念模型仍然認為ELM是應激易感框架中的一個重要易感脆弱因素。神經影像學方法現(xiàn)在通過研究ELM與腦網絡結構的關系去闡明FND中的生物學重要性。
然而，在非臨床人群中，與FND病理生理學相關的腦區(qū)在ELM下也表現(xiàn)出神經可塑性變化。使用功能磁共振成像（fMRI）的FND文獻的神經生物學主題包括：1）杏仁核對情感價值刺激的高反應性；2）杏仁核和扣帶回-島葉的連接增加；3）運動任務執(zhí)行期間的運動區(qū)/前運動區(qū)激活改變；和4）右側顳頂聯(lián)合區(qū)的激活降低和異常連接。在有早期生活虐待的非臨床人群中，大樣本研究和薈萃分析表明杏仁核對情緒估值刺激的偏倚反應，以及杏仁核到運動控制、邊緣旁、邊緣區(qū)的連接改變。創(chuàng)傷人群的靜息狀態(tài)fMRI研究表明，受虐待個體的前額葉皮質、腦島、扣帶回、楔前葉、顳極和紋狀體對網絡結構的貢獻發(fā)生改變。此外，ELM亞型可能具有特定的生物學后果。在FND中，一項研究表明，經歷兒童期情感虐待的患者表現(xiàn)出右側顳頂聯(lián)合區(qū)-左側腦島功能連接增強。早期身體虐待的程度與功能性神經癥狀的嚴重程度相關，為FND中ELM亞型的相關性提供證據。
圖論神經成像方法能夠表征大腦網絡。(Weighted-degree)加權度fMRI方法提供了一種中心性的測量，量化了離散節(jié)點在大腦網絡結構中的總體影響。（補充知識：度：一個節(jié)點有多少條邊，或者一個節(jié)點的連接數(shù)目，反應節(jié)點重要性。度加權圖即每個voxel對應的值是該voxel的度，即該體素的連接數(shù)目。） 連接水平分析表征了大腦區(qū)域之間的連接強度關系。令人興奮的是，最近構建的全腦基因表達圖譜，如艾倫人腦圖譜，可以檢查大腦中不同的神經成像內表型和空間基因表達模式之間的關系。我們的實驗室和其他實驗室已將功能磁共振成像和基因表達數(shù)據結合起來，例如，cAMP反應元件結合蛋白在盲人中指導神經可塑性的作用和網絡個體差異的分子機制。與FND和創(chuàng)傷相關疾病相關，人類和動物研究表明，幾個候選基因可能調節(jié)ELM對后期精神病的影響，包括腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）、FK506結合蛋白51（FKBP5）和促腎上腺皮質激素釋放激素受體I型（CRHR1）等。值得注意的是，這些基因與神經可塑性和應激反應系統(tǒng)有關。迄今為止，關于ELM內表型與人腦基因表達譜區(qū)域差異之間的關系，人們知之甚少。
在本研究中，我們使用兩種圖論網絡方法（加權度和連接水平靜息態(tài)功能連接分析）研究了30例FND患者中ELM亞型相關的神經影像內表型。21名具有可比性抑郁、焦慮和兒童創(chuàng)傷評分個體被用作精神病對照。在探索性分析中，我們還描述了FND患者中ELM相關網絡與基因表達的腦區(qū)差異之間的關系，這些差異是通過Allen人腦圖譜測量的，以確定可能對FND發(fā)生發(fā)展很重要的候選分子。鑒于突顯網絡在FND病理生理學中的作用，以及將創(chuàng)傷亞型與癥狀嚴重程度聯(lián)系起來的文獻，我們假設FND患者的身體虐待與杏仁核，扣帶回到島葉功能重組以及運動邊緣/邊緣旁連接增強相關。我們還假設，參與調節(jié)ELM對后期的精神病的基因空間表達腦區(qū)與FND患者童年逆境相關的大腦區(qū)域重疊。
方法
參與者和問卷調查
所有參與者均簽署了知情同意書，Partners Human Research Committee批準了本研究。30例運動型FND患者(女性24例，男性6例;平均年齡為40.1±12.9;平均病程=3.0±3.8年)，研究對象來自馬薩諸塞州總醫(yī)院的FND門診，其FND符合DSM-5標準。考慮到運動FND譜系的重疊，我們采用了跨診斷方法，包括臨床確定的功能性運動障礙(n=16)，功能性虛弱(n=12)，以及經證實(n=12)或臨床確定（n=1）的心因性非癲癇性發(fā)作(PNES)。30例被試中10例為混合性運動FND。排除標準包括MRI異常的主要神經系統(tǒng)合并癥、癲癇、活性物質依賴、躁狂或精神病病史和/或主動自殺傾向。采用DSM-IV-TR的定式臨床訪談(SCID-I)評估，30名參與者中有27名存在共病精神疾病的診斷。14例患者接受選擇性5 -羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)和(或)5 -羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)治療。作為精神科對照組，21例有臨床抑郁癥病史的患者(17例女性，4例男性;平均年齡為39.7±14.3;終身抑郁診斷:重性抑郁=15例;抑郁未另說明=4;例為輕度抑郁發(fā)作=1，雙相障礙II伴抑郁為主發(fā)作=1)通過當?shù)貜V告招募。所有精神科對照報告沒有主要神經系統(tǒng)合并癥(包括FND)的病史。所有參與者的其他臨床信息見補充表1和補充表2。所有研究對象均完成了兒童期創(chuàng)傷問卷(Childhood Trauma Questionnaire, CTQ)。CTQ是兒童期/青少年虐待自評量表，可細分為5種創(chuàng)傷亞型：軀體、性、情感虐待、軀體和情感忽視;子量表評分范圍為5分(無創(chuàng)傷)~ 25分。參與者還完成了貝克抑郁量表-ⅱ、Spielberger狀態(tài)-特質焦慮量表(STAI)和DSM-5創(chuàng)傷后應激障礙檢查表(PCL-5)。
MRI數(shù)據獲得和預處理
采用西門子3T Trio Tim掃描儀，采用高分辨率3D t1加權磁化制備快速梯度回波(MPRAGE)序列，參數(shù)如下:1mm各向同性體素;160矢狀切片;獲取矩陣大小= 256×256;重復時間(TR)=2300 ms;回波時間(TE)=2.98 ms;視場(FOV)=256毫米。采用2種梯度回波平面成像序列測量血氧水平依賴(BOLD) T2*信號的變化，參數(shù)如下:TR=5000 ms;TE = 30 ms;翻轉角度90;256毫米視場;各向同性體素約2毫米;序列長度=6分鐘40秒(76個時間點/掃描)。參與者被要求保持清醒，盡可能保持不動，眼睛睜開。
使用FMRIB Software Library v5.0.7 (FSL)和MATLAB 2017a對MRI數(shù)據進行預處理。解剖T1預處理流程包括：右后下(RPI)定向;前后連合對齊;頭骨剝離;灰質、白質和腦脊液分割;計算單個T1顱骨剝離圖像與2mm分辨率MNI152模板圖像之間的非線性變換。功能MRI預處理流程包括：時間層校正;重新定位RPI;剛體轉換(6個參數(shù)線性轉換);計算單個顱骨剝離T1與功能圖像均值之間的轉換;歸一化;使用線性回歸從數(shù)據中去除混雜因素——包括12個運動相關協(xié)變量(剛性運動參數(shù)及其導數(shù))、線性項和二次項，以及來自側腦室和白質的各5個成分。值得注意的是，由于可能引入的偽相關，沒有應用全局信號回歸。將靜息態(tài)數(shù)據轉換到MNI空間，將功能轉換到結構轉換和結構轉換到MNI的轉換連接起來，使用6 mm FWHM的各向同性高斯核進行空間平滑，并進行帶通濾波(0.01 ~ 0.08 Hz)以減少低頻漂移和高頻噪聲。利用圖像預處理獲得的重新排列參數(shù)量化頭部運動，包括3個平移和3個旋轉估計。
加權度的功能連接分析
為了評估每個體素在每個個體的整體功能腦結構中的重要性，我們計算了體素水平的加權度值。首先，利用所有對皮層-皮層下灰質體素的時間序列，利用Pearson相關系數(shù)計算每個被試的功能連接矩陣。我們對得到的相關矩陣進行了Fisher變換，由于負值的解釋存在爭議，因此將其刪除。為了減少噪聲，我們只考慮在p=0.0001(FDR多重比較校正)的顯著的連接。在獲得每個受試者的高分辨率5,142×5,142連接矩陣后，我們計算每個體素的所有連接數(shù)，以生成一個加權度圖，顯示每個體素與大腦其余部分的功能連接程度。
在FND患者中，組內一般線性模型將加權度圖與5個CTQ子量表做相關，并根據年齡、性別和SSRI/SNRI使用情況進行調整（是/否）。為了確保結果不會受到單個受試者值的過度影響，使用了leave-one-out方法（補充知識：每次踢一個出去，剩下的做分析，比如30個被試，踢掉被試1，剩下29人做分析，第二次踢掉被試2，剩下29人同樣分析），其中使用距中值的3個四分位間距來識別體素異常值。如果存在異常值，我們刪除異常值，更新t-統(tǒng)計量。使用Monte Carlo simulation進行多次比較校正，迭代10000次，以估計雙尾p值<0.05的假陽性聚類概率（3dClustSim，afni.nimh.nih.gov）。事后分析評估組內結果是否具有統(tǒng)計學顯著性，并調整基線：1）情緒和焦慮癥狀（BDI-II和STAI總分）；2） PCL-5總分；和3）運動FND亞型（PNES、功能性運動障礙和功能性虛弱）。此外，為了確定FND患者的CTQ亞型和加權度連接圖之間具有統(tǒng)計學意義的相關性，我們在精神對照組中進行相同的相關分析，以確定這些結果的潛在特異性。
連接水平功能連接強度分析
對于影響FND隊列總體功能腦結構的兒童創(chuàng)傷（CTQ）亞型（通過加權度測量），我們隨后評估了這些創(chuàng)傷亞型是否與大腦區(qū)域的連接水平連接強度值相關。為了評估連接水平的功能連接強度，我們使用了先前計算的FDR校正相關矩陣。
FND患者的組內一般線性模型將鏈接水平功能連接強度與CTQ身體虐待或身體忽視評分相關，并控制了年齡、性別和SSRI/SNRI使用情況。同樣，采用了leave-one-out，以確保結果不會受到單一被試值的過度影響。使用Monte Carlo simulation method 進行多次比較校正。生成了10000個具有相同平滑特性的隨機網絡，以計算雙尾p值<0.0005的假陽性團塊大小。加權度圖的團塊是用連續(xù)體素定義的，此處團塊定義為連接連續(xù)體素組的連接。之后，為了可視化，我們降低了連接的維度。使用NeuroMArVL將5142×5142矩陣中具有統(tǒng)計意義的連接投影到連接圖上。我們特別測試了ELM亞型與運動控制和突顯網絡（腦島、前扣帶回（ACC）、杏仁核）之間的連接強度呈正相關的假設。事后分析評估是否有統(tǒng)計學意義的發(fā)現(xiàn)，并控制了基線的：1）BDI-II和STAI總分；2） PCL-5總分；和3）運動FND亞型。此外，在精神對照組中進行相同的連接水平分析，以評估FND患者具有統(tǒng)計學意義的CTQ亞型發(fā)現(xiàn)的特異性。
基因表達的空間分布與創(chuàng)傷亞型加權度圖的關系
為了研究FND中ELM相關的功能腦區(qū)分布與基因表達特征空間相似性，我們使用了具有統(tǒng)計學意義的身體虐待相關加權度統(tǒng)計量圖和Allen人腦圖譜中微陣列基因表達數(shù)據。
艾倫人腦地圖集是唯一一個公開可用的數(shù)據庫，提供六名受試者全腦、高分辨率全基因組表達值，有3702個sample，一個sample有20000多個基因。該數(shù)據庫包括MRI圖像和提取樣本的坐標。（補充知識：網址在https://portal.brain-map.org/）
根據建議（Arnatkevic Iute A,Neuroimage 2019），每個基因空間分布的腦圖創(chuàng)建按照一下步驟：i）對于每個基因，取多個探針的表達值的平均值；ii）每個sample都與一個解剖標簽相關聯(lián)，使用Desikan地圖集定義的68個皮層區(qū)域、FreeSurfer分割的16個皮層下腦區(qū)和7T概率圖定義的腦導水管周圍灰質；iii）對于每個受試者，我們計算了同一腦區(qū)內所有sample的基因表達中位數(shù)；iv）之后，我們計算了六名捐獻者之間每個腦區(qū)的基因表達中位數(shù)，并對數(shù)據進行了重新采樣，以滿足高斯分布。Pearson相關性評估了與身體虐待相關的加權度圖的每個基因的空間相似性。為了計算這個相似性值，我們使用了身體虐待相關的85個腦區(qū)和加權度相關的統(tǒng)計t圖與allen 人腦圖譜的基因表達圖做相關?？臻g相似性計算確定了那些與身體虐待對加權度功能連接圖的影響密切相關的基因空間分布。
一種數(shù)據驅動方法，我們確定了空間相似性值高于空間相似性分布2個標準差的基因。我們隨后執(zhí)行了K-means聚類算法，將位于相似空間分布值尾側上端（圖3A的紅色部分基因數(shù)據）的基因進行分組。Silhouette確定了最佳組數(shù)，基因本體過度表達測試評估了與位于尾上限的基因相關的生物過程。我們使用PANTHER13.1軟件和Fisher精確測試以及Bonferroni校正來進行統(tǒng)計測試（p值<0.05）。
此外，作為一種假設驅動策略，我們從文獻中確定了5個與ELM暴露后發(fā)生精神病理學風險相關的先驗候選基因：BDNF（腦源性神經因子）、COMT（兒茶酚-O-甲基轉移酶）、CRHR1（促腎上腺皮質激素釋放激素受體I型）、FKBP5（FK506結合蛋白51）和NR3C1（核受體亞家族3 C組成員1（糖皮質激素受體基因））。我們評估了這些候選基因是否屬于空間相似性值分布的尾側上端（圖3A的紅色部分基因數(shù)據）。對于位于分布尾側上端的候選基因，我們通過生成10000個與我們的加權度圖相同平滑度的隨機映射，并計算校正后的p值。
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結果
問卷分數(shù)
對于FND患者，CTQ亞型得分為：身體虐待（平均值=7.6±3.7；范圍=5-19）；身體忽視（平均值=7.6±3.3；范圍=5-15）；性虐待（平均值=7.5±5.9；范圍=5-25）；情緒虐待（平均值=12.2±5.8；范圍=5-24）；情緒忽視（平均值=11.5±5.4；范圍=5-23）。FND和精神對照組的抑郁、焦慮和CTQ亞型得分具有可比性。
加權度結果
FND患者CTQ身體虐待分數(shù)的個體差異與雙側杏仁核、海馬、海馬旁、膝周ACC、島葉、殼核、丘腦后部、前額腹內側皮質、前額背內側和外側皮質、背側和腹側視覺關聯(lián)區(qū)、外側顳區(qū)、顳極、初級感覺運動皮質和輔助運動/前運動區(qū)相關（圖1）。這些發(fā)現(xiàn)控制了BDI-II/STAI總分、PTSD癥狀嚴重程度（PCL-5）和運動亞型，但對PNES亞型而言，身體虐待得分與左側前額葉和運動前加權度功能連接之間的相關性并不顯著。精神對照組未顯示與身體虐待分數(shù)相關的全腦校正后有統(tǒng)計顯著性加權度網絡結構特征。
A組顯示了由兒童創(chuàng)傷問卷（CTQ）測量的先前經歷過的早期身體虐待的程度與FND患者的加權度功能連接特征之間的相關性。為進行比較，FND隊列和精神病對照組都提供了描述性散點圖，但精神病對照隊列中沒有統(tǒng)計顯著的、全腦糾正的身體虐待相關加權程度相關性。
B組顯示了FND患者早期生活中身體忽視與加權度功能連接之間的相關性。同樣，為了進行比較，為FND隊列和精神病對照組提供了描述性散點圖，但是，精神病對照中沒有統(tǒng)計顯著的、全腦校正的身體忽視相關加權度相關性。所有的發(fā)現(xiàn)都是經過多次比較的全腦校正，并控制了年齡、性別和抗抑郁藥物的使用。所有散點圖和偏相關（r值）都使用leave-one-out方法。L表示左；R、 右側；ACC，前扣帶回皮質；SMA，輔助運動區(qū)域。
FND患者CTQ身體忽視得分的個體差異與加權度功能連接之間的相關性顯示出與CTQ身體虐待相似的結果，但在雙側腹內側前額葉皮質、膝周ACC、額葉下回、左前運動皮質和枕內側皮質沒有統(tǒng)計顯著的結果。除了身體忽視得分與右背內側前額葉加權程度功能連通性之間的相關性沒有控制創(chuàng)傷后應激障礙癥狀嚴重程度、PNES或功能性虛弱之外，其他的分析都控制了BDI-II/STAI總分、PCL-5分和運動性FND亞型的結果。精神病對照組未顯示出與身體忽視得分相關的全腦校正后統(tǒng)計顯著性的加權度網絡結構特征。
在FND患者中，加權度功能連通性與性虐待、情緒虐待或情緒忽視得分之間沒有統(tǒng)計學意義上的相關性。
連接強度的結果
在組內分析中，左杏仁核-雙側中央前回和左島葉-雙側中央前回功能連接強度均與FND患者報告的身體虐待程度呈正相關（圖2）。這些結果控制了BDI-II/STAI總分、PCL-5分和運動亞型。ACC-運動皮層連接強度與身體虐待分數(shù)無關。此外，在精神病對照組中，身體虐待分數(shù)和連接水平功能連接特征之間沒有統(tǒng)計學意義上的關系。此外，上述連接強度與在FND患者的身體忽視沒有發(fā)現(xiàn)相關。
面板A顯示了雙側杏仁核和其他大腦區(qū)域之間的連接強度關系的連接圖，這些區(qū)域與兒童創(chuàng)傷問卷（CTQ）測量的早期身體虐待程度呈正相關。與先驗假設一致，CTQ身體虐待分數(shù)與左側杏仁核-中央前回功能連接強度呈正相關。注意，在精神病對照組中，CTQ身體虐待分數(shù)與杏仁核中央前回連接強度值之間沒有統(tǒng)計學意義上的關系。
面板B顯示了與身體虐待程度相關的雙側腦島和其他大腦區(qū)域之間的連接強度關系的連接圖。CTQ身體虐待分數(shù)與左側腦島-中央前回功能連接強度呈正相關。在精神病對照組中，CTQ身體虐待分數(shù)與中央前回島連接強度值之間沒有統(tǒng)計學意義上的關系。所有的發(fā)現(xiàn)都是經過多次比較的全腦校正，并控制了年齡、性別和抗抑郁藥物的使用。所有散點圖和偏相關（r值）都使用leave-one-out數(shù)據。
探索大腦組織基因表達關系
在數(shù)據驅動的方法中，與身體虐待加權度圖相關的空間相似值分布尾側上端（圖3A的紅色部分基因數(shù)據）的基因根據表達譜的空間分布分成3個不同的基因簇：簇1：雙側邊緣區(qū)/邊緣旁區(qū)；簇2：左半球偏側化皮質-皮質下結構；簇3：右半球偏側化的皮質-皮質下結構（見圖3）。利用基于生物過程的基因本體注釋分析（Gene Ontology annotation analysis based on Biological Processes），簇1包括在神經元形態(tài)發(fā)生和突觸傳遞中顯著過度表達的基因；簇2包括與運動行為和神經元生成相關的基因；簇3與神經系統(tǒng)發(fā)育和細胞運動基因有關。
接下來，評估FND患者身體虐待相關加權度圖與5個先驗假設基因的空間分布之間的空間相似性，皮質-皮質下的拓撲分布與區(qū)域BDNF基因表達譜呈正相關（見圖4）。值得注意的是，如上所述，BDNF基因存在于簇1中。其他四個候選基因的分布與身體虐待加權度圖無關。
圖3 功能性神經障礙患者中與身體虐待相關的基因表達聚類與加權度功能連接圖。
A圖在直方圖中確定了505個位于尾側上端的基因，代表了與受身體虐待影響的大腦區(qū)域最相似的區(qū)域基因表達譜子集。
B圖顯示了使用silhouette計算的基因亞組的最佳數(shù)量；
C圖顯示了一個散點圖，其中505個基因中的每個基因都根據其所屬的組使用主成分分析進行了顏色編碼。
D圖，三個基因簇對應的表面和腦區(qū)。這3個簇包括簇1：雙側邊緣區(qū)/邊緣旁區(qū)；簇2：左半球偏側化皮質-皮質下結構；簇3：右半球偏側化的皮質-皮質下結構。
E圖顯示的是使用Bonferroni校正α<0.05聚類的基因本體生物過程。
圖4. 功能性神經障礙（FND）患者身體虐待相關加權度功能連接圖與區(qū)域腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）表達之間的空間相似性。
A圖的直方圖顯示FND患者的身體虐待成像內表型與Allen人腦圖譜中20787個基因的區(qū)域表達相似。分布尾側上端的紅色條表示空間相似性值高于整個分布2個標準差的基因。BDNF表達的區(qū)域差異與顯示出與先前經歷的身體虐待程度相關的功能結構變化腦區(qū)重疊。
B圖顯示了標準化BDNF表達值與身體虐待對加權度功能連接影響的區(qū)域差異之間的相關性散點圖。
C圖中還顯示了顯示BDNF基因表達區(qū)域差異的皮層和皮層下圖像。值得注意的是，BDNF在杏仁核、海馬、腦島、扣帶回和腹內側前額葉皮質中的表達較高，這些大腦區(qū)域同時也是與身體虐待相關的功能連接特征。
討論
在本研究中，FND患者早期身體虐待的嚴重程度，以及身體忽視程度，與皮質邊緣加權度功能連通性相關；報告的性虐待、情感虐待和情感忽視與個體差異的網絡模式無關。在FND患者中，受身體虐待影響的功能連通性分布在邊緣（杏仁核-海馬）、旁邊緣（扣帶回-島葉和腹內側前額）和認知控制（腹外側前額）區(qū)域，以及感覺運動和視覺皮質。這些發(fā)現(xiàn)調整了抑郁/焦慮、PTSD嚴重程度和運動表型。連接強度分析表明，身體虐待的嚴重程度與杏仁核和腦島與運動皮質的耦合呈正相關。在具有可比CTQ分數(shù)的精神病對照組中，上述確定的腦網絡創(chuàng)傷亞型關系未得到有力觀察。在探索性分析中，Allen人腦圖譜數(shù)據確定，FND患者中3個基因簇的空間表達與身體虐待相關加權程度圖重疊：i）邊緣/邊緣旁區(qū)域的神經元形態(tài)發(fā)生和突觸傳遞基因；ii）左側偏側化結構中的運動行為和神經發(fā)生（neuronal generation）基因；以及iii）右側偏側化結構中的神經系統(tǒng)發(fā)育和細胞運動基因。BDNF表達差異與身體虐待相關的神經可塑性變化的大腦區(qū)域呈正相關。
從機理上講，這些發(fā)現(xiàn)表明，早期身體虐待的個體差異影響了FND患者的邊緣旁和感覺運動拓撲結構。與先驗假設一致，身體虐待的嚴重程度與運動皮層-邊緣/旁邊緣（杏仁核、腦島）功能連接強度相關，表明身體虐待可能會使某些個體的中樞神經系統(tǒng)容易出現(xiàn)功能性運動癥狀。這些腦-創(chuàng)傷關系促進了我們對FND的理解。Voon、Hallett和同事們認為杏仁核運動連接的增加是邊緣對行為影響加劇的標志，這與喚醒和情緒可以放大功能性癥狀的觀察結果相類似。這些杏仁核的改變也與FND患者表現(xiàn)出的負注意偏差、過度興奮和與ELM相關的應激反應（神經內分泌和自主神經特征）改變相一致。
鑒于杏仁核和初級運動皮質之間缺乏直接的解剖學聯(lián)系，與身體虐待嚴重程度相關的島葉加權度功能連接和島葉-中央前回連接強度的增加確定了另一個重要的機制途徑。我們之前在這個隊列中發(fā)現(xiàn)，腦島-初級運動皮層的功能連接與癥狀嚴重程度相關，其他人也報道了這一發(fā)現(xiàn)。在運動FND中，也發(fā)現(xiàn)了靜息狀態(tài)和基于任務的腦島改變。鑒于腦島處于交互感知、多感官整合、突顯和自我/情感意識的交叉點，還與內感受準確性受損相關，這項研究進一步支持了島葉是FND神經生物學中的一個重要節(jié)點。
在使用Allen人腦圖譜進行的探索性分析中，FND患者表現(xiàn)出與身體虐待相關的功能連接變化的大腦區(qū)域與邊緣旁腦區(qū)域（簇1）重疊，邊緣旁腦區(qū)高度表達與神經元形態(tài)發(fā)生相關的基因。在這個集群中，BDNF轉錄水平是那些基因中表達最高的。BDNF對神經元發(fā)育、神經發(fā)生和記憶功能很重要，并且在逆境中具有神經保護作用。對FND患者的兩項初步研究表明，與健康對照組相比，血液BDNF水平降低。重要的是，ELM與若干精神病人群中BDNF表達水平的變化有關。在其功能中，BDNF被認為在連接ELM和隨后的精神病（通過基因x環(huán)境相互作用）很重要。
除BDNF外，與神經發(fā)育和運動行為相關的基因在感覺運動區(qū)和杏仁核高度表達，也與FND患者身體虐待相關的加權度功能連接圖相關。雖然與運動行為相關的基因并不是先驗假說的一部分，但未來的工作應該對這一觀察結果進行跟蹤。
關于如何將FND概念化，包括是否將這種疾病定義為創(chuàng)傷相關疾病，存在爭議。一個多世紀以來，一些人一直支持ELM在病因學上的重要性，但并非所有FND患者都報告有早期生活虐待或忽視。DSM-5診斷標準中排除了先前應激源的必要性，進一步挑戰(zhàn)了不良生活事件在評估這一人群中的重要性。我們主張，對于那些有嚴重創(chuàng)傷史，身體虐待的患者需要考慮FND患者的子集是否患有遲發(fā)性創(chuàng)傷后障礙。
總結：
FND患者報告的早期身體虐待嚴重程度的個體差異與運動--邊緣/邊緣旁連接強度相關。探索性ELM神經成像內表型-基因表達研究結果表明，參與應激相關神經可塑性、神經發(fā)育和運動行為的分子可能在促進該人群身體虐待后的大腦重組中起重要作用。
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