深部腦刺激（DBS）對(duì)帕金森?。?/span>PD）的療效可能取決于刺激部位與其他腦區(qū)之間的連通性，但是刺激哪些腦區(qū)，以及腦區(qū)間連通性是否能夠預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，仍然未知。在這里，我們確定了有效的DBS刺激丘腦底核（STN）所涉及的結(jié)構(gòu)和功能連通性，并在獨(dú)立隊(duì)列中測(cè)試了其預(yù)測(cè)療效的能力。
方法 :由51名接受STN DBS治療的PD患者組成訓(xùn)練集，結(jié)合公開(kāi)的人類(lèi)連接體數(shù)據(jù)庫(kù)（彌散纖維束成像和靜息態(tài)功能連接成像），以確定與臨床癥狀改善（統(tǒng)一帕金森病評(píng)分表[UPDRS]的運(yùn)動(dòng)評(píng)分）相關(guān)的連通性。然后，在一個(gè)由44名來(lái)自不同中心的患者組成的獨(dú)立隊(duì)列中，使用該連通性預(yù)測(cè)療效。
結(jié)果:在訓(xùn)練集中，DBS電極和分布式腦區(qū)網(wǎng)絡(luò)之間的連通性與臨床反應(yīng)相關(guān)，包括與輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的結(jié)構(gòu)連接，以及與初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的功能反相關(guān)性（p<0.001）。在一個(gè)獨(dú)立的患者隊(duì)列中，這樣的連通性可以預(yù)測(cè)治療反應(yīng)（p<0.01）。結(jié)構(gòu)和功能連通性是臨床改善（p<0.001）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，在UPDRS改善（平均誤差為15%）的個(gè)體患者中，結(jié)構(gòu)和功能連通性是臨床改善和評(píng)估治療反應(yīng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。使用正常受試者的連接組數(shù)據(jù)或與我們的DBS患者年齡、性別和疾病均匹配的連接組數(shù)據(jù)，可得出相似的結(jié)果。STN(丘腦底核) DBS治療帕金森病的有效性與特定的連通性相關(guān)，可以在獨(dú)立隊(duì)列中預(yù)測(cè)臨床療效。本文發(fā)表在Annals of Neurology 雜志。(可添加微信號(hào)siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費(fèi)文獻(xiàn)下載服務(wù)，如需要也可添加此微信號(hào)入群，原文也會(huì)在群里發(fā)布)。
簡(jiǎn)介：
深部腦刺激（DBS）是治療帕金森?。?/span>PD）的一種行之有效的方法，可以改善運(yùn)動(dòng)癥狀和生活質(zhì)量。最常見(jiàn)的DBS靶點(diǎn)是丘腦底核（STN），根據(jù)立體定向坐標(biāo)和術(shù)前磁共振成像（MRI）確定。然而，DBS的治療效果可能取決于與刺激部位相連的遠(yuǎn)程大腦區(qū)域的調(diào)節(jié)。DBS的這些遠(yuǎn)程效應(yīng)已通過(guò)電生理學(xué)和腦成像進(jìn)行測(cè)量。此外，它們可能與臨床反應(yīng)相關(guān)。因此，刺激部位與其他大腦區(qū)域的網(wǎng)絡(luò)連接可能是DBS反應(yīng)的重要中介。因此，人們可能基于與刺激部位的連通性來(lái)預(yù)測(cè)治療反應(yīng)，甚至基于連通性來(lái)優(yōu)化DBS刺激靶點(diǎn)。
受這些發(fā)現(xiàn)的啟發(fā)，研究人員努力確定哪些與DBS刺激點(diǎn)相關(guān)的連通性是最重要的。例如，連接STN和皮質(zhì)的超直接通路被認(rèn)為起著關(guān)鍵作用。然而，非侵入性地識(shí)別人類(lèi)的腦連接體并不簡(jiǎn)單。兩種基于MRI測(cè)量連通性的方法似乎很有潛力。彌散纖維束成像是一種無(wú)創(chuàng)性的解剖連接測(cè)量方法，可以識(shí)別DBS電極附近的白質(zhì)束。功能連接是衡量自發(fā)活動(dòng)相關(guān)性的一個(gè)指標(biāo)，可以將DBS刺激部位與包括非侵入性腦刺激靶點(diǎn)在內(nèi)的皮質(zhì)區(qū)域聯(lián)系起來(lái)。盡管做出了這些努力，但臨床上對(duì)有效治療PD患者的STN刺激，所涉及的連通性模式仍不清楚。
在這里，我們使用擴(kuò)散纖維成像和功能連通性的高質(zhì)量連接組數(shù)據(jù)集，來(lái)計(jì)算對(duì)帕金森病有效的STN刺激所涉及的腦連通性。大多數(shù)分析使用正常受試者（N=1030）的連接組數(shù)據(jù)，但我們使用了PD患者（N=90）的連接組數(shù)據(jù)，以確保結(jié)果是可重復(fù)的。盡管PD患者連接組數(shù)據(jù)尚未被廣泛用于DBS療效的研究，但有研究證明它是有價(jià)值的。我們研究了兩組接受STN DBS治療的PD患者（n=51和n=44），以驗(yàn)證連通性可預(yù)測(cè)獨(dú)立數(shù)據(jù)集中的臨床療效的假設(shè)。
受試者和方法（Subjects and Methods）
患者隊(duì)列和成像
表.所有隊(duì)列和子隊(duì)列人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息
所有患者（兩個(gè)數(shù)據(jù)集）均因PD接受DBS手術(shù)，并接受2個(gè)四端DBS電極（model 3389; Medtronic, Minneapolis, MN ）。所有患者均接受了術(shù)前MRI和神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，以排除結(jié)構(gòu)性或嚴(yán)重精神并發(fā)癥。在手術(shù)過(guò)程中，進(jìn)行微電極記錄以驗(yàn)證導(dǎo)線(xiàn)的位置。在單變量分析中，記錄并測(cè)試了臨床變量，包括年齡、性別、術(shù)前疾病持續(xù)時(shí)間、術(shù)前左旋多巴反應(yīng)（在統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表[UPDRS]-III ON vs OFF上的改善百分比）以及基線(xiàn)時(shí)的左旋多巴等效劑量（LEDD）對(duì)臨床療效的預(yù)測(cè)價(jià)值。
訓(xùn)練集（Berlin隊(duì)列）由4個(gè)亞組組成，分別在不同時(shí)間和不同研究中登記。這些亞組在臨床表現(xiàn)和DBS效應(yīng)方面具有異質(zhì)性，以盡量確保該訓(xùn)練集的結(jié)果具有普遍性。一個(gè)亞組由早期PD患者（B1）組成，一個(gè)亞組回顧性收集僅評(píng)估UPDRS反應(yīng)的病歷（B2），一個(gè)亞組由典型的、年齡平均的受STN刺激的研究人群組成（B3），1個(gè)亞組的DBS靶點(diǎn)靠近未定帶尾側(cè)，而不是STN本身（B4）。該最終隊(duì)列的詳細(xì)臨床結(jié)果將另行報(bào)告。對(duì)于Berlin隊(duì)列中的所有患者，術(shù)后1至2年的DBS反應(yīng)，以UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分的百分比變化來(lái)衡量。
測(cè)試集（Würzburg隊(duì)列）由一個(gè)臨床隊(duì)列組成。DBS反應(yīng)以UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分的百分比變化來(lái)衡量，比較DBS術(shù)后和術(shù)前基線(xiàn)。請(qǐng)注意，在Würzburg和Berlin隊(duì)列中，DBS結(jié)果測(cè)量是不同的，這是為了確保結(jié)果的普遍性。所有UPDRS-III評(píng)分（兩個(gè)數(shù)據(jù)集）均在多巴胺能藥物停藥超過(guò)12小時(shí)后記錄。
定位DBS位置
DBS定位協(xié)議基本上遵循Horn和Kühn中描述的協(xié)議，并進(jìn)行了一些修改。簡(jiǎn)單地說(shuō)，術(shù)后圖像使用SPM12或BRAINSFit軟件與術(shù)前MRI進(jìn)行線(xiàn)性配準(zhǔn)。手動(dòng)配準(zhǔn)每位患者，并在需要時(shí)進(jìn)行完善。
然后，根據(jù)術(shù)前MRI檢查，使用高級(jí)標(biāo)準(zhǔn)化工具ANTs中實(shí)現(xiàn)的SyN方法，將圖像標(biāo)準(zhǔn)化為ICBM 2009b NLIN非對(duì)稱(chēng)空間。使用Lead DBS軟件將DBS電極觸點(diǎn)定位在MNI空間內(nèi)。
評(píng)估被激活組織的范圍
激活組織范圍（VTA）的評(píng)估基本上遵循McIntyre等人和A?str Eurom等人描述的概念，但使用新的開(kāi)源管道重新實(shí)現(xiàn)這些過(guò)程。為了構(gòu)建DBS電極和周?chē)M織的體積導(dǎo)體模型，基于DBS電極和皮質(zhì)下核的表面網(wǎng)格，使用Iso2Mesh工具箱生成了一個(gè)四面體體積網(wǎng)格。既沒(méi)有傳導(dǎo)/絕緣電極材料，也沒(méi)有灰質(zhì)區(qū)域被分配到白質(zhì)。皮質(zhì)下灰質(zhì)核由DISTAL圖譜確定?；屹|(zhì)和白質(zhì)的電導(dǎo)率分別為0.33和0.14 S/m。對(duì)于鉑/銥觸點(diǎn)和電極的絕緣部分，分別使用108 S/m和10-16 S/m的值。基于體積導(dǎo)體模型，通過(guò)將FieldTrip-SimBio 管道集成到Lead-DBS中，模擬DBS產(chǎn)生的電位分布。將施加在有效電極觸點(diǎn)上的電壓作為邊界條件引入。在單極刺激的情況下，將體積網(wǎng)格的表面用作陽(yáng)極。隨后，通過(guò)有限元法（FEM）的推導(dǎo)計(jì)算電勢(shì)分布的梯度。由于采用了一階有限元法，因此產(chǎn)生的梯度是分段連續(xù)的。將梯度閾值設(shè)定為高于常用值0.2V/mm的量級(jí)，以定義組織激活的范圍和形狀。
連通性評(píng)估
使用2個(gè)連接組，評(píng)估計(jì)算每個(gè)VTA（ 激活組織范圍）和大腦其他體素之間的功能和結(jié)構(gòu)連接性。這兩個(gè)連接組，一個(gè)來(lái)自健康受試者（N=1030）的大型標(biāo)準(zhǔn)連接組；另一個(gè)較小的連接組（N=90），與我們的DBS患者年齡、性別和疾病相匹配。
正常連接組：
使用3T西門(mén)子（Erlangen, Germany ）核磁共振成像（MRI）獲得了1000名健康受試者的靜息態(tài)功能連接數(shù)據(jù)，這是Brain Genomics Superstruct Project 的一部分。處理包括全局信號(hào)回歸和6mm半最大值全寬度的空間平滑。對(duì)于結(jié)構(gòu)連通性，基于擴(kuò)散加權(quán)成像（DSI Studio)以及來(lái)自Massa- chusetts General Hospital 的人類(lèi)連接體項(xiàng)目中32名受試者的T2加權(quán)成像數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)是在一臺(tái)專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的MRI掃描儀上獲得的，其梯度比傳統(tǒng)的MRI掃描儀更強(qiáng)大。使用DSI Studio中實(shí)施的廣義q采樣成像算法，計(jì)算全腦纖維束成像纖維組。采樣在白質(zhì)掩模內(nèi)進(jìn)行，該掩模在T2加權(quán)結(jié)構(gòu)采集上使用統(tǒng)一分割方法定義，并使用SPM12共同記錄到b0體積。在每個(gè)受試者中，20萬(wàn)根纖維被取樣。然后，如前所述，將纖維束轉(zhuǎn)化為MNI空間。
PD連接組：
90名患者的MRI數(shù)據(jù)來(lái)自帕金森病進(jìn)展標(biāo)志物倡議（PPMI）數(shù)據(jù)庫(kù)（平均年齡=61.38±10.42標(biāo)準(zhǔn)差，28名女性）。該數(shù)據(jù)集的年齡和性別也與我們的整個(gè)隊(duì)列相匹配（69% vs 68%的女性，平均年齡差異=1歲）。詳細(xì)的掃描參數(shù)可在項(xiàng)目網(wǎng)站（www.ppmi-info.orgz）上找到。所有90名患者都進(jìn)行了彌散加權(quán)掃描，但只有74名患者進(jìn)行了靜息態(tài)功能MRI掃描。功能和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的處理與健康受試者相同。
使用上述連接組數(shù)據(jù)集估計(jì)每個(gè)VTA和大腦其余部分體素之間的連接。對(duì)于功能連接性，從1000名（健康）/74名（帕金森病連接組）受試者的每個(gè)VTA內(nèi)的體素中取樣時(shí)間序列，并與大腦中其他每個(gè)體素的時(shí)間序列相關(guān)聯(lián)。然后在連接組數(shù)據(jù)集中對(duì)受試者的這些功能連接性進(jìn)行平均。對(duì)于結(jié)構(gòu)連通性，從連接體組中選擇穿過(guò)VTA的纖維，并以2mm的各向同性分辨率投射到大腦的體積空間，表示穿過(guò)每個(gè)體素的纖維數(shù)量（連接到VTA）。
生成有效連通性的模型
通過(guò)對(duì)SPM12（p>0.2，2×2×2 mm MNI-152空間）提供的組織概率圖進(jìn)行閾值化，來(lái)定義灰質(zhì)體素圖。計(jì)算每個(gè)患者VTA與該體積中每個(gè)體素的（結(jié)構(gòu)和功能）連通性。功能連接強(qiáng)度表示為1000名受試者的平均R值。結(jié)構(gòu)連接強(qiáng)度表示為VTA和皮質(zhì)體素之間的纖維束數(shù)量。在進(jìn)行空間關(guān)聯(lián)之前，對(duì)功能連接圖進(jìn)行Fisher z變換。同樣，結(jié)構(gòu)連接性按照van Albada的方法轉(zhuǎn)換為高斯分布。這兩種轉(zhuǎn)化（Fisher z或van Albada方法）都沒(méi)有改變本文報(bào)道的主要結(jié)果。圖1總結(jié)了識(shí)別DBS連通性的方法。
圖1：識(shí)別深部腦刺激（DBS）連通性的方法。處理步驟包括：獲取術(shù)前/術(shù)后成像（A），將DBS電極定位在標(biāo)準(zhǔn)空間（B），根據(jù)刺激參數(shù)（C）計(jì)算組織激活體積（VTA），然后使用高質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)連接組數(shù)據(jù)，計(jì)算VTA和大腦其他部分的功能（D）和結(jié)構(gòu)（E）連接。顯示了我們對(duì)標(biāo)準(zhǔn)連接組數(shù)據(jù)集的處理流程，并在所有主要分析中使用。對(duì)于功能連通性，正相關(guān)顯示在暖色中，而負(fù)相關(guān)（反相關(guān)）顯示在冷色中（顏色版本在線(xiàn)提供）。
GPe=外蒼白球；GPi=內(nèi)蒼白球；HCP=人類(lèi)連接體項(xiàng)目；STN=丘腦底核。
我們使用訓(xùn)練集來(lái)評(píng)估不同的方案，以確定連通性對(duì)臨床療效的預(yù)測(cè)能力。首先，通過(guò)臨床改善（加權(quán)平均圖）對(duì)每個(gè)VTA的連接體圖進(jìn)行加權(quán)。其次，確定與哪些體素的VTA連通性與臨床結(jié)果相關(guān)（R圖）。然后，我們創(chuàng)建了與VTA及臨床結(jié)果均相關(guān)的體素圖（組合圖）。第三個(gè)圖是通過(guò)用R圖掩蓋加權(quán)平均圖來(lái)計(jì)算的（R>0表示正值，R<0表示負(fù)值）。最后，使用我們的標(biāo)準(zhǔn)連接組或PD連接組來(lái)計(jì)算映射圖。
為了確定哪個(gè)方案最適合預(yù)測(cè)臨床結(jié)果，我們采用了訓(xùn)練集（B1-4）和留一法設(shè)計(jì)。例如，我們使用隊(duì)列B1–B3來(lái)生成上述映射圖，然后使用映射圖來(lái)預(yù)測(cè)隊(duì)列B4的臨床結(jié)果。基于“標(biāo)準(zhǔn)”連通性和患者個(gè)體連通性之間的相似性（使用Fisher z變換空間相關(guān)系數(shù)測(cè)量），進(jìn)行臨床結(jié)果評(píng)估。這是獨(dú)立完成的結(jié)構(gòu)和功能連接。在Berlin數(shù)據(jù)集（B1-4）中生成預(yù)測(cè)不同隊(duì)列結(jié)果的最佳模型，隨后將該模型應(yīng)用于獨(dú)立的Würzburg檢驗(yàn)數(shù)據(jù)（W）。
最后，我們使用了組合數(shù)據(jù)集（B1-4+ W；n=95），以及結(jié)合了結(jié)構(gòu)和功能連接性的一般線(xiàn)性模型（GLM），以測(cè)試（1）這兩種連接性是否是臨床結(jié)果的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，以及（2）兩種連接性指標(biāo)的組合可以解釋多少結(jié)果變量。最初的GLM僅基于連通性估計(jì)進(jìn)行計(jì)算，而第二個(gè)GLM包括相關(guān)的基線(xiàn)臨床變量。
為了測(cè)試個(gè)體患者的預(yù)后預(yù)測(cè)是否可靠，同樣的GLM采用了“留一”法解決。換句話(huà)說(shuō)，94名患者的數(shù)據(jù)用于預(yù)測(cè)第95名患者，并將預(yù)測(cè)改善與實(shí)際改善進(jìn)行比較。報(bào)告了平均預(yù)測(cè)誤差，并選擇了3名患者作為示例結(jié)果。
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北京：
第七十二屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（北京，11.9-14）
第六屆影像組學(xué)班（北京，11.25-30）
第三十四屆磁共振腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理班（北京，12.3-8）
上海：
第十四屆任務(wù)態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)處理班（上海，11.30-12.5）
第十一屆腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理提高班（上海，12.15-20）
第七屆影像組學(xué)班(上海，12.22-27)
第七十四屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班(上海，22.12.28-23.1.2）
重慶：
第六屆彌散磁共振成像提高班（重慶，11.17-22）
第二十三屆磁共振腦影像結(jié)構(gòu)班（重慶，11.27-12.2）
第二十五屆腦影像機(jī)器學(xué)習(xí)班（重慶，12.5-10）
第七十三屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（重慶，12.20-25）
南京：
第七十一屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（南京，11.12-17）
第二十九屆彌散成像數(shù)據(jù)處理班（南京，11.19-24）
第二十六屆腦影像機(jī)器學(xué)習(xí)班（南京，12.9-14）
數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)介紹：
思影科技功能磁共振(fMRI)數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)
思影科技彌散加權(quán)成像（DWI/dMRI）數(shù)據(jù)處理
思影科技腦結(jié)構(gòu)磁共振成像數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)（T1)
思影科技定量磁敏感（QSM)數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)
思影科技嚙齒類(lèi)動(dòng)物（大小鼠）神經(jīng)影像數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)
思影科技靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物fMRI分析業(yè)務(wù)
思影數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)三：ASL數(shù)據(jù)處理
思影科技腦影像機(jī)器學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)介紹
思影科技微生物菌群分析業(yè)務(wù)
招聘及產(chǎn)品：
思影科技招聘數(shù)據(jù)處理工程師 （上海，北京，南京，重慶）
BIOSEMI腦電系統(tǒng)介紹
目鏡式功能磁共振刺激系統(tǒng)介紹
結(jié)果
我們的DBS隊(duì)列包括來(lái)自2個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)集的95名患者（30名女性，平均年齡=60.2±8.0歲）、68名運(yùn)動(dòng)性僵直、19名混合型和8名震顫顯性病例（見(jiàn)表）。平均病程為11.4±4.3年，基線(xiàn)UPDRS評(píng)分為43.7±13.4，左旋多巴反應(yīng)為57.6±18.2%，DBS改善UPDRS為47.2±22.4%。與DBS后12個(gè)月相比，基線(xiàn)檢查時(shí)LEDD的減少為58.3%（術(shù)前為1250.0±595.5，術(shù)后為530.7±389.2）。DBS在Berlin隊(duì)列亞組中的反應(yīng)是異質(zhì)的，這是為了確保結(jié)果對(duì)不同隊(duì)列具有魯棒性。
基線(xiàn)UPDRS評(píng)分是Berlin（R=0.33，p<0.02）和Würzburg（R=0.35，p<0.02）隊(duì)列中DBS反應(yīng)的唯一臨床變量預(yù)測(cè)，基線(xiàn)評(píng)分越高，預(yù)測(cè)改善的百分比越大。在Berlin隊(duì)列，手術(shù)年齡（R=-0.42，p=0.002）和女性性別（t=2.5，p=0.01）是預(yù)測(cè)因素，但在Würzburg隊(duì)列中，這些不是預(yù)測(cè)因素（兩個(gè)變量p>0.8）。疾病持續(xù)時(shí)間（p>0.4）、基線(xiàn)左旋多巴反應(yīng)（p>0.15）和基線(xiàn)LEDD（p>0.1）均不能預(yù)測(cè)兩個(gè)隊(duì)列的DBS結(jié)局。
在我們的兩個(gè)隊(duì)列中，DBS的放置位置大致相似（圖2）。使用Berlin隊(duì)列（n=51）中的患者特異性電極位置和VTA，我們確定了許多與臨床改善相關(guān)的功能和結(jié)構(gòu)連接（圖3）。患者的DBS連接性與這些映射圖匹配得越好，其臨床結(jié)果越好。無(wú)論是在完整的Berlin數(shù)據(jù)集（B1-4）中，還是在”留一“亞組（例如，使用B1-3來(lái)估計(jì)B4中的響應(yīng)）中，這都是正確的。在訓(xùn)練集中探索了計(jì)算這些連接圖的幾種方案（參見(jiàn)Subjects and Methods ）。健康受試者連接組數(shù)據(jù)和組合圖（加權(quán)圖和R圖的重疊）解釋了“留一”分析中的最大方差。
圖2：訓(xùn)練集和測(cè)試集的DBS電極位置和隊(duì)列信息。左側(cè)顯示的Berlin數(shù)據(jù)集（B1-4），用于訓(xùn)練和交叉驗(yàn)證（采用留一設(shè)計(jì)）。最后的模型應(yīng)用于Würzburg測(cè)試集（W，右），進(jìn)而確認(rèn)。
圖3：在Berlin訓(xùn)練集中，連通性對(duì)臨床改善的預(yù)測(cè)能力。顯示了使用標(biāo)準(zhǔn)連接組進(jìn)行分析的結(jié)果。使用加權(quán)平均值（第一列）、與臨床結(jié)果的相關(guān)性（R圖，第二列）以及這兩種圖的組合（第三列），確定與臨床改善相關(guān)的功能連接（第一行）和結(jié)構(gòu)連接（第二行）。利用組合圖，使用完整數(shù)據(jù)集（第四列）和留一設(shè)計(jì)（最后一列），預(yù)測(cè)每位患者的臨床結(jié)果。點(diǎn)的顏色（在線(xiàn)提供的顏色版本）表示圖2中指定的子類(lèi)別。
然后，使用Berlin數(shù)據(jù)集得出這些連接性圖譜（組合圖、正常連接組），用于預(yù)測(cè)獨(dú)立Würzburg數(shù)據(jù)集的臨床結(jié)果（圖4）。在這個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)集中，盡管治療中心、手術(shù)醫(yī)生和臨床評(píng)估時(shí)間存在差異，但是結(jié)構(gòu)連通性（R=0.45，P=0.002）和功能連通性（R=0.34，P=0.03）都是臨床預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因素。
在Berlin訓(xùn)練集（N=51）、Würzburg測(cè)試集（N=44）和完整數(shù)據(jù)集（N=95；圖5）中進(jìn)行計(jì)算，有效DBS的刺激部位的連通性映射圖（組合圖）非常相似。DBS電極與初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)（M1）之間的反相關(guān)，以及與輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（SMA）、額上回和小腦之間的結(jié)構(gòu)連接，可以預(yù)測(cè)單獨(dú)數(shù)據(jù)集以及合并數(shù)據(jù)集的療效。
圖5：在不同數(shù)據(jù)集中，與臨床反應(yīng)相關(guān)的連接性圖是一致的。組合圖（加權(quán)平均圖和R圖）基于Berlin數(shù)據(jù)集（左）、Würzburg數(shù)據(jù)集（中）以及兩個(gè)數(shù)據(jù)組合集（右）。
結(jié)構(gòu)（p<0.006）和功能（p<0.007）連通性都是臨床結(jié)果的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。結(jié)合這兩種連接類(lèi)型的組合模型，可以解釋DBS反應(yīng)中26.2%的臨床差異（p<10-8時(shí)，預(yù)測(cè)改善與真實(shí)改善之間的相關(guān)性 R=0.51）。將臨床變量（基線(xiàn)時(shí)的年齡、性別和UPDRS）添加到該模型中，解釋了DBS反應(yīng)中43.4%的方差（p<10-13時(shí),R=0.66）。在最終的模型中，結(jié)構(gòu)連接性、功能連接性、基線(xiàn)UPDRS和性別都是DBS反應(yīng)的顯著獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（p<0.05）。
在最終的分析中，我們探討了基于患者DBS電極的連通性，如何預(yù)測(cè)個(gè)體患者的預(yù)后。這是在組合（B1–4+W）數(shù)據(jù)集上完成的，同時(shí)忽略了相關(guān)患者。這些預(yù)測(cè)與UPDRS-III的實(shí)際改善相比，平均偏差為15.7±14.2%。例如，如果一名患者實(shí)際改善了30%，我們的連通性算法可能會(huì)預(yù)測(cè)改善45%或15%。將其他臨床變量（基線(xiàn)時(shí)的UPDRS、手術(shù)時(shí)的年齡、性別）納入分析，幾乎沒(méi)有增加僅基于連通性的臨床預(yù)測(cè)能力（平均誤差=15.1±11.8%）。圖6中顯示了三名患者，他們分別是預(yù)測(cè)準(zhǔn)確的反應(yīng)佳者、預(yù)測(cè)準(zhǔn)確的反應(yīng)差者和預(yù)測(cè)不準(zhǔn)確的反應(yīng)差者。
圖6：基于腦深部刺激（DBS）連通性的個(gè)體患者臨床結(jié)果預(yù)測(cè)。使用功能連接（左）和結(jié)構(gòu)連接（中），顯示了3名患者的單個(gè)DBS部位與大腦其他部位之間的連接?；趥€(gè)體患者的連通性與良好DBS反應(yīng)的匹配情況，預(yù)測(cè)臨床反應(yīng)（右圖）。選擇的例子包括預(yù)測(cè)準(zhǔn)確的良好應(yīng)答者（頂部），預(yù)測(cè)準(zhǔn)確的不良應(yīng)答者（中間），以及預(yù)測(cè)不準(zhǔn)確的不良應(yīng)答者（+32%；底部），第三類(lèi)受試者經(jīng)抗抑郁治療后，與我們的預(yù)測(cè)相匹配（-10.4%）。
盡管在Berlin數(shù)據(jù)集的留一分析中，標(biāo)準(zhǔn)連接組表現(xiàn)略好于PD連接組，但使用年齡、性別和疾病均匹配的連接組更為簡(jiǎn)便。因此，我們使用該PD連接組重復(fù)了所有分析，結(jié)果非常相似。例如，使用標(biāo)準(zhǔn)連接組或PD連接組時(shí)，受試者的VTA和M1之間的功能連接性高度相關(guān)（R=0.97，p<10-7），并可預(yù)測(cè)DBS反應(yīng)的差異（標(biāo)準(zhǔn)連接組 R=0.23，p<0.05；PD連接組 R=0.17，p<0.05）。同樣，在任一連接組中，患者的VTA和SMA之間的結(jié)構(gòu)連接高度相關(guān)（R=0.80，p<10-7），并預(yù)測(cè)DBS反應(yīng)的差異（標(biāo)準(zhǔn)連接組 R=0.27，p<0.005，PD組為R=0.21，p<0.05）。最后，在Berlin隊(duì)列中使用PD連接組與標(biāo)準(zhǔn)連接組生成映射圖，并在Würzburg隊(duì)列中預(yù)測(cè)療效，結(jié)果類(lèi)似，功能連接性（標(biāo)準(zhǔn)連接組 R=0.34，p<0.03；PD組 R=0.44，p<0.005）和結(jié)構(gòu)連接性（標(biāo)準(zhǔn)連接組 R=0.45，p<0.002；PD組 R=0.38，p<0.011）。
討論
從這項(xiàng)研究中可以得出四個(gè)主要結(jié)論：
1、STN DBS電極的結(jié)構(gòu)及功能連接模式，與PD患者的臨床預(yù)后相關(guān)。
2、結(jié)構(gòu)和功能連通性是DBS反應(yīng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。
3、從一個(gè)患者隊(duì)列得出的連通性，可以在來(lái)自不同DBS治療中心的獨(dú)立隊(duì)列中，預(yù)測(cè)患者的臨床預(yù)后。
4、我們解釋了如何利用連通性來(lái)估計(jì)個(gè)體患者的臨床預(yù)后。
有效STN DBS的連通性
目前的研究與之前的研究有三個(gè)主要區(qū)別。首先，之前的研究?jī)H關(guān)注解剖連接，而當(dāng)前的研究包括解剖連接和功能連接。解剖連通性（基于擴(kuò)散MRI）比功能連通性（基于功能磁共振成像）具有更高的空間分辨率，因此更可能識(shí)別同一患者相鄰電極觸點(diǎn)之間的差異。然而，數(shù)據(jù)表明，對(duì)預(yù)測(cè)電極位置不同的患者，預(yù)測(cè)臨床預(yù)后時(shí)，功能連通性比解剖連通性的預(yù)測(cè)價(jià)值更高。這與其他工作是一致的。
其次，目前的研究使用的是之前收集的連接組數(shù)據(jù)，而不是研究中登記的個(gè)體患者的連接數(shù)據(jù)。因此，每個(gè)DBS電極的連接性?xún)H取決于相應(yīng)VTA的位置、大小和形狀。這是一個(gè)主要的實(shí)際優(yōu)勢(shì)，因?yàn)?/span>DBS患者沒(méi)有常規(guī)獲取基于MRI的連通性數(shù)據(jù)。因此，目前的研究可以利用不同中心的大型DBS隊(duì)列（n=95），而之前需要患者特異性連接的研究（n<25）要小得多。因?yàn)榛颊邤?shù)量有限，且臨床反應(yīng)存在異質(zhì)性，目前的方法可能對(duì)發(fā)現(xiàn)DBS適應(yīng)癥具有特別的價(jià)值。即使沒(méi)有獲得單獨(dú)的連通性數(shù)據(jù)，這樣的DBS數(shù)據(jù)集也可以進(jìn)行回顧性分析。
一個(gè)有趣的問(wèn)題是，哪一個(gè)連接組數(shù)據(jù)集最適合識(shí)別有效DBS的連接模式。來(lái)自健康受試者的標(biāo)準(zhǔn)連接組的優(yōu)勢(shì)是，受試者數(shù)量多、信噪比高以及使用專(zhuān)為連接成像設(shè)計(jì)的獨(dú)特高功率MRI掃描儀進(jìn)行采集。這些標(biāo)準(zhǔn)連接組數(shù)據(jù)，在預(yù)測(cè)患者的中風(fēng)癥狀方面是有價(jià)值的，而目前的研究顯示，其在預(yù)測(cè)DBS治療的臨床預(yù)后方面有價(jià)值。相比之下，基于患者的連接組數(shù)據(jù)，可更好地匹配我們的DBS患者的連通性。研究表明，使用標(biāo)準(zhǔn)連接組和基于患者的連接組，結(jié)果是相似的。最后，獲取每位患者的連通性數(shù)據(jù)，對(duì)個(gè)體差異的敏感性最高，但信噪比最低。值得注意的是，我們的結(jié)果與之前基于患者特定連通性的STN DBS研究基本一致。未來(lái)的工作需要確定如何最好地結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)連接組、基于患者的連接組和來(lái)自個(gè)體患者的連通性數(shù)據(jù)。
最后，相比于之前的研究，本研究注重?cái)?shù)據(jù)的再現(xiàn)性。我們利用來(lái)自不同DBS中心的獨(dú)立隊(duì)列，并有意選擇異質(zhì)性隊(duì)列，以確保重復(fù)性。我們的研究對(duì)象由不同的外科醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)，有不同的術(shù)后成像，并以不同的方式測(cè)量DBS反應(yīng)。這種異質(zhì)性可以被視為一種限制，因?yàn)樗档土宋覀儥z測(cè)重大結(jié)果的能力。然而，盡管存在這種異質(zhì)性，我們的結(jié)果還是顯著的，這是一個(gè)主要優(yōu)勢(shì)，應(yīng)該會(huì)提高其他隊(duì)列的重復(fù)性。據(jù)我們所知，這是第一項(xiàng)DBS成像研究，用于測(cè)試獨(dú)立和異質(zhì)隊(duì)列結(jié)果的可重復(fù)性。
多模型證實(shí)
本研究中確定的連接性與之前的研究一致。本研究中，與有效STN電極（例如SMA、前扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)）在解剖上連接并正相關(guān)的大腦區(qū)域，在開(kāi)啟STN DBS時(shí)，神經(jīng)影像學(xué)的活動(dòng)增加。假設(shè)SMA的激活是通過(guò)超直接通路內(nèi)的纖維激活而發(fā)生的。SMA和運(yùn)動(dòng)前皮質(zhì)萎縮，也是PD患者DBS預(yù)后的預(yù)測(cè)因素。我們的結(jié)果證實(shí)了SMA的重要性，并在較小程度上證實(shí)了前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和其他額葉區(qū)域在DBS反應(yīng)中的重要性。
本研究中，與SMA相反，M1與有效STN DBS電極呈負(fù)相關(guān)。反應(yīng)良好者的DBS電極（功能）與M1呈負(fù)相關(guān)。相應(yīng)地，如果DBS被激活，M1在神經(jīng)影像學(xué)上表現(xiàn)出活性降低。這些結(jié)果表明，功能連通性可以預(yù)測(cè)DBS引起的代謝變化的改變。與PD病理生理學(xué)相關(guān)的其他研究，包括STN和M1之間的異常連接以及STN DBS對(duì)M1興奮性的調(diào)節(jié)。
網(wǎng)絡(luò)靶向刺激的意義
通過(guò)證明連通性可以預(yù)測(cè)PD患者對(duì)DBS的個(gè)體反應(yīng)，提出治療性腦刺激的靶點(diǎn)可能是大腦網(wǎng)絡(luò)，而不是單個(gè)大腦區(qū)域。因此，療效相似的不同刺激模式，可能以不同的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)作為靶點(diǎn)。為此，值得強(qiáng)調(diào)的是，在我們的研究中，DBS電極與2個(gè)經(jīng)顱磁刺激（TMS）靶點(diǎn)的連通性似乎可以預(yù)測(cè)DBS效應(yīng)，研究顯示這兩個(gè)TMS靶點(diǎn)可以改善PD、SMA和M1中的運(yùn)動(dòng)癥狀。這些皮質(zhì)圖有助于完善TMS皮質(zhì)靶點(diǎn)，或作為刺激分布式網(wǎng)絡(luò)的多焦陣列的基礎(chǔ)。
預(yù)測(cè)和指導(dǎo)DBS
目前的連通性足以預(yù)測(cè)不同隊(duì)列和DBS中心的DBS結(jié)果，問(wèn)題是這些連通性特征是否具有臨床實(shí)用性。例如，在DBS反應(yīng)不佳的患者中，當(dāng)前算法可能有助于確定電極位置是否合適（可能需要修正導(dǎo)線(xiàn)）或其他可能有效的因素。例如，我們的模型預(yù)測(cè)癥狀會(huì)改善的DBS反應(yīng)差者，（見(jiàn)圖6，底行），在經(jīng)抑郁癥治療后，其改善程度與我們的預(yù)測(cè)相符。該病例證明了我們方法的潛力，但也說(shuō)明了除連通性以外的許多因素會(huì)影響DBS反應(yīng)，包括年齡、PD基線(xiàn)嚴(yán)重程度、左旋多巴反應(yīng)性和疾病亞型。盡管有這些因素，我們純粹基于連通性的模型，可以解釋26%的運(yùn)動(dòng)預(yù)后差異。添加額外的臨床變量，將我們的模型可解釋的方差增加到44%。有趣的是，在我們的研究中，左旋多巴的反應(yīng)性并不是DBS結(jié)果的預(yù)測(cè)因子，這與最近的其他研究一致。額外的臨床或影像學(xué)變量是否會(huì)預(yù)示額外的變異仍有待測(cè)試。
局限性
我們研究的局限性包括訓(xùn)練集各亞組之間的異質(zhì)性。然而，這是為了確保結(jié)果對(duì)不同的隊(duì)列具有魯棒性。第二，當(dāng)前的分析使用的是一般的VTA模型。然而，更先進(jìn)的VTA建模方法可以進(jìn)一步改善我們的結(jié)果。最后，我們的研究不是為了對(duì)比解剖（即，電極/VTA位置）和連通性對(duì)DBS結(jié)果的預(yù)測(cè)能力。，但這并不意味著在我們的病例中解剖位置不能預(yù)測(cè)DBS的預(yù)后。需要進(jìn)一步的工作來(lái)解釋解剖位置和連通性對(duì)預(yù)測(cè)預(yù)后的貢獻(xiàn)。
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